该案涉及用于治疗转移性结直肠癌的抗肿瘤药物呋喹替尼的晶型专利。呋喹替尼于2018年上市，于2019年纳入医保目录。此次受到挑战的是呋喹替尼化合物晶型专利。晶型专利的审查标准多年来一直受到业界高度关注，该案除晶型发明创造性的判断外，还涉及化学医药领域的多个共性法律问题，包括化学产品的使用公开、补交实验数据的审查等。经审理，国家知识产权局作出第581990号无效宣告请求审查决定，宣告专利权全部无效。
本文将就该案涉及的如下两个核心问题展开讨论。
补交实验数据的审查思路
关于补交实验数据的审查，《专利审查指南》（2023版）第二部分第十章第3.5.1节规定，“对于申请日之后申请日为满足专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等要求补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。根据该规定，一方面，对于申请日后补交的实验数据应当作为证据予以审查，避免仅因其在申请日后补交而不予审查；另一方面，补交实验数据被纳入作为审查事实基础的前提是，其证明的技术效果能够从申请文件公开的内容中得到。这与先申请制的基本要求是一致的。
对于补交实验数据能否从原申请文件公开的内容中得到，审查过程中通常需要按以下思路进行判断：(1)从专利申请公开的内容中本领域技术人员能够获知哪些效果？(2)补交实验数据所证明的技术效果是什么？(3)二者之间能否建立关联？如果补交实验数据所证明的效果与从专利申请公开的内容中获知的效果一致，或者是后者在不同测试条件的具体体现，则补交实验数据可以被纳入作为审查的事实基础；如果二者之间不存在关联，补交实验数据所证明的效果在专利申请中缺乏相应的事实依据，则可能违背先申请制的要求。
该案中，权利要求1涉及呋喹替尼的晶型 I,采用粉末 X射线衍射（下称 XRD）图谱中的部分2θ角特征峰进行限定。专利权人补充提交了反证1、反证6和反证7三份实验数据，以证明呋喹替尼晶型 I具有预料不到的技术效果。反证1、6和7能否作为创造性判断的事实基础，合议组按以下几个步骤予以考虑。
首先要确定本专利申请文件中能够获知的技术效果。考察本专利的说明书，其中第9段概括性地记载,“本发明提供的式 A化合物（即呋喹替尼）或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性”；实施例44记载了呋喹替尼晶型 I在高温、高湿、光照条件下的稳定性,即将晶型 I的样品分别在60℃、25℃且相对湿度为92.5%±5%和光照度为45001x±5001x的条件下放置10天,晶型 I的样品均未发生转变,且化学纯度由98.94%下降到98.00%。可见,本专利关注的晶型 I的技术效果主要集中在两个方面:一是稳定性,包括晶型稳定性和化学稳定性；二是非吸湿性，在“92.5%±5% RH”的高湿条件下放置10天晶型未发生转变、纯度由98.94%下降到98.00%,一定程度上反映出晶型 I具有较好的晶型稳定性、化学稳定性和非吸湿性。此外,关于“结晶性”,专利权人是基于晶型I本身 XRD谱图所显示“峰尖较窄,峰强度更高”来表达的,可暂且作为一种“定性”效果予以确认。
接下来要考察的是反证1、6和7的技术效果。反证1是专利权人在该案实质审查过程中针对审查员关于本专利不具备创造性的审查意见提交的补交实验数据，反证6是专利权人在韩国同族专利审查过程中提交的对比实验数据，反证7是专利权人的实验记录。这三份反证中记载的实验数据包括：（1）在60℃、92.5%±5%和光照度为45001x±5001x的条件下，晶型 I和晶型 IX、II、III、IV和 V的晶型稳定性、化学稳定性比较结果，显示晶型 I相比其他晶型更加稳定；（2）在 pH2.1、pH4.5和纯水中打浆相同时间,结果表明晶型I是稳定的，而晶型 IX有部分向晶型III转化；（3）将晶型 I、IX分别与赋形剂形成混合样品后，测定其在以上高温、高湿和强光照下的制剂稳定性，结果表明晶型 I较为稳定；（4）进行动态水分吸附实验，可以看出晶型 IX吸水而晶型 I不太吸水。专利权人依此结果还认为,晶型 I被证明不具有吸湿性，其 XRD峰尖较窄,峰强度更高,具有比晶型 IX更优的结晶度。综合反证1、6和7的内容可见，虽然其在不同程序中提交,但实验指向的均是晶型 I与其他晶型在晶型稳定性和化学稳定性、非吸湿性和结晶性三个方面的效果比较。
最后是站位本领域技术人员的视角，判断以上两者，即从专利申请记载的内容中获知的效果和补交实验数据欲证明的效果之间能否建立关联以及二者一致性如何。首先,本申请关注于晶型 I的化学稳定性和晶型稳定性，反证1、6和7中第（1）类数据涉及的是在本专利说明书所述高温、高湿和光照条件下晶型的化学和晶型稳定性,这是原申请文件已经明确记载的效果；第（2）和（3）类数据即不同 pH条件下以及制成胶囊后的制剂的晶型稳定性是晶型稳定性的一种具体表现,与本专利中已经提供了实验结果验证的晶型 I在高温、高湿和光照条件下的稳定性存在密切关联,因此,反证1、6和7中记载的关于稳定性的第（1）-（3）类实验数据可以作为创造性判断的事实基础。其次,反证1、6和7的第（4）类数据系采用动态水分吸附实验得到的晶型 I非吸湿性数据，虽然本专利说明书中未明确提供晶型 I的非吸湿性数据,但非吸湿性属于根据本专利高湿条件下的稳定性数据可以分析得出的,因此，二者反映的技术效果是一致的，反证1、6和7中记载的关于非吸湿性的第（4）类实验数据也可以作为创造性判断的事实基础。再者，关于“结晶性”，无论是针对本专利还是反证1、6和7，专利权人的主张均是基于XRD谱图分析得出，二者完全是一致的。
综上,该案将以上技术效果均纳入确定发明实际解决的技术问题的事实基础，符合《专利审查指南》的相关规定。
晶型发明创造性的审查思路
本领域技术人员公知，药物化合物存在多晶型现象。在药物化学领域，出于保证药品质量的要求，研究药物化合物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用所需要的优势晶型是该领域普遍存在的动机，而且通过改变结晶溶剂、结晶温度等条件以获得不同晶型属于该领域的常规技术手段。因此，已知药物化合物的晶型发明属于该领域具有较强技术启示的发明类型，通常而言，单纯筛选出一种新的晶型并测试其性能并不能满足创造性的要求，只有证明该晶型产生了本领域技术人员预料不到的技术效果，其创造性才有可能被认可。
技术效果的可预期程度与现有技术的状况有关，也与获得晶型的技术手段有一定关联。通常，技术手段越常规，表明本领域技术人员进行晶型制备和/或筛选尝试的困难越小，也即现有技术整体上给出的技术启示越强，相应地，对于技术效果达到预料不到的程度的要求应当越高。
该案中，说明书25个实施例采用若干种溶剂或溶剂的组合（包括不同比例）对呋喹替尼进行结晶均得到了呋喹替尼的晶型 I，这些溶剂基本上是本领域常规的溶剂，例如丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇等。结晶温度条件也难言苛刻。在如此常规的结晶条件下均能容易地获得晶型 I，足以说明晶型 I的获得对本领域技术人员而言具有很强的技术启示。在此情况下，如果因为本专利筛选出了具有一定稳定性和低吸湿性的晶型就认可其创造性，将有可能导致权利人与社会公众之间利益的失衡。（王轶 作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部）
（编辑：刘珊）