结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，近年来，我国各药企纷纷加大研发力度，推出治疗结直肠癌的新型药物，由此引发的知识产权纠纷也时有发生。
不久前，国家知识产权局公布“2024年度专利复审无效十大案件”，“呋喹替尼晶型”发明专利权无效宣告请求案入选。该案所涉专利名称为“6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型”（专利号：ZL201580047368.6，下称涉案专利），专利权无效宣告请求人为自然人刘某，专利权人为和记黄埔医药（上海）有限公司。国家知识产权局专利局复审和无效审理部（下称复审和无效审理部）经审理于2024年10月31日作出第581990号无效宣告请求审查决定，宣告涉案专利权全部无效。
该案涉及治疗转移性结直肠癌的药物呋喹替尼的晶型专利，涵盖药物晶型发明专利审查中多个关键法律问题，受到业界广泛关注。
新型抗癌药物专利引发关注
呋喹替尼是由我国药企自主研发并于2018年9月5日在中国通过优先审评程序获准上市的用于治疗转移性结直肠癌患者的一类创新药，截至2023年累计国内销售额突破20亿元。目前，呋喹替尼药物化合物专利已获授权，涉案专利则是其衍生出的新的晶型专利。
同济大学上海国际知识产权学院教授宋晓亭在接受中国知识产权报记者采访时介绍，晶型又称为晶态物质，不同晶型的理化性质常存在差异。晶体的基本几何单元是晶胞（Unit Cell），物质在结晶时由于受到各种因素影响，其分子内或分子间的键合方式发生改变，使晶胞的构成和排列发生变化，从而形成不同的晶体结构。由于同一化合物的不同晶型在外观、溶解度、生物有效性等方面可能会有明显的差异，会影响药物的稳定性和生物利用度，从而影响药物的临床疗效，所以在新药开发时必然要考虑晶型的结构及其稳定性，从而决定相应的制备工艺、合适的原料、剂型和生产与贮藏条件。
“实践中，医药企业为了保证某种原研药的市场独占期，不但会对新型化合物结构进行专利保护，在之后的发展战略中，往往还会在原研药物质专利的基础上开发出新的剂型、新的规格、新的适应症和新的晶型。这些后续开发的技术若要取得专利权，首先要保证它的稳定性不能比原研药差，也不能影响药物的生物利用度，不能对人体产生严重的毒副作用。当然对于企业来说，最好能带来市场上的成功，且同时不要大幅增加生产成本。”宋晓亭表示。
晶型专利遭遇无效挑战
2024年3月20日，自然人刘某就涉案专利向复审和无效审理部提出专利权无效宣告请求，请求认定涉案专利权全部无效。经形式审查合格，复审和无效审理部于2024年3月28日受理了上述无效宣告请求，同时成立合议组对该案进行审查。
该案主审员王轶在接受本报记者采访时表示，该案中，请求人提出的无效理由包括涉案专利权利要求得不到说明书支持、不具备新颖性和创造性等。例如请求人结合呋喹替尼上市药品说明书等证据认为临床前实验中使用的活性药物化合物呋喹替尼即为权利要求1保护的晶型 I，因此，该方案不具备新颖性。专利权人则认为，权利要求1化合物的药品通用名“呋喹替尼”仅指代药物物质本身，不涉及其任何物理状态，更不用说晶型，申请日前并未公开本专利所保护的呋喹替尼的晶型。在是否具备创造性问题上，请求人认为涉案专利保护的呋喹替尼晶型没有取得预料不到的技术效果。专利权人则基于涉案专利说明书以及3份补交实验数据认为涉案专利的晶型具有高温、高湿稳定性和光照稳定性的优势，并且涉案专利的呋喹替尼晶型取得了商业上的成功，能够佐证创造性。
围绕上述焦点问题，合议组进行了细致调查、认真审理。在该案中，合议组认为专利权人获得新晶型的方法是常规的成晶手段，其提出的新晶型具有低吸湿性和较好晶型稳定性的特质，并不足以达到预料不到的效果。综上，复审和无效审理部作出第581990号无效宣告请求审查决定，宣告涉案专利权全部无效。
审查标准值得关注
近年来，药品化合物晶型专利的审查标准一直受到业界高度关注。该案涉及与晶型专利有关的多个法律问题，包括晶型权利要求的理解、晶型产品是否构成使用公开的判断、晶型发明创造性的判断以及补充实验数据的审查等，该审查决定也对晶型专利的审查起到示范作用。
王轶介绍，在现有技术证据是否使得化合物晶型构成使用公开的逻辑推理方面，该案审查决定从分析各证据反映的客观事实以及其与权利要求技术方案之间的逻辑关联出发，确定各证据之间的内在关系，在此基础上分析是否构成完整的证据链，以证明具有所述晶型的产品处于公众想得知就可以得知的状态。
在补交实验数据所证明的效果能否作为创造性判断依据的审查思路方面，该案审查决定首先分析了补交实验数据欲证明的技术效果，综合专利申请公开的整体内容分析能够从中得到的技术效果，明确如果二者存在紧密的内在关联，或者前者是申请文件所记载技术效果的不同表现形式时，所述补交实验数据可以被纳入作为创造性判断的事实基础。
在审查已知药物化合物晶型发明的创造性时所需考虑因素方面，该案审查决定结合药物晶型的研发现状和特点，提出创造性审查要从两个方面予以考虑：一方面，已知化合物的晶型发明属于药物化学领域具有较强技术启示的发明类型，通常只有产生了本领域技术人员预料不到的技术效果时，其创造性才有可能被认可；另一方面，获得晶型的技术手段也是判断是否具有技术启示的一个重要因素，技术手段越常规，表明技术启示越强，相应地，对于技术效果达到预料不到的程度的要求应当越高。
“综上，该审查决定的作出对于新颖性审查中使用公开的判断、药物晶型类发明的创造性判断以及补交实验数据能否作为创造性判断的依据提供了参考。”王轶表示。
宋晓亭表示，因药物化合物晶型专利可以加强或延长原创化合物的保护期限，晶型专利目前已成为原创药企业和仿制药企业博弈的重要领域之一。该案审查决定不仅综合考虑了化学制药行业的专业性和权利要求的严肃性，还科学地解释了《专利审查指南》中相关条款，对我国医药专利尤其是化合物晶型专利的审查起到了较好的示范作用。
宋晓亭进一步谈到，该案同时也启示医药企业，应当多维度表征新发现晶型的结构和稳定性，恰当地确定权利保护范围；由于多晶型是化合物本身的特点，企业在研发中应尽量避免运用常规合成方法，并且要提供足够数据证明新晶型的稳定性、溶解度或生物利用度等用于说明可以产生预料不到的效果。“当然，在审查实践中，如何选择现有技术中的对比晶型，如何判断新晶型具有预料不到技术效果仍是一个难题，相信该案件的审理思路一定会促进我国在药物晶型专利方面的审查实践。”宋晓亭表示。
目前，专利权人已就该无效决定提起行政诉讼，目前尚未开庭。
【典型意义】
本案对于晶型专利的审查具有示范作用。一是化合物晶型是否被使用公开的认定。本案分析了各证据反映的客观事实以及各证据之间的内在关系，确定是否构成完整的证据链证明晶型产品已被使用公开。二是补交实验数据证明的效果能否从专利公开的内容中得到。本案分析了补交实验数据证明的效果与专利文件公开的效果之间的内在关联，明确如果二者存在紧密关联，或前者是后者的不同表现形式，则可得出肯定性结论。三是已知化合物晶型发明创造性的判断。决定指出，已知化合物的晶型发明一般具有较强技术启示，通常只有产生了预料不到的技术效果，其创造性才可能被认可；获得晶型的技术手段越常规，技术启示越强，对预料不到的技术效果的要求就越高。（本报记者 赵瑞科）
（编辑：刘珊）